Xung đột với người Ai cập khởi nghĩa Ptolemaios_V_Epiphanes

Sự độc ác vô cùng và phản bội đã gây ra trong việc đàn áp cuộc nổi loạn bản địa khiến cho ông bị coi là bạo chúa. Năm 197 TCN, Lycopolis đã bị chiếm bởi quân của Ankmachis, (còn gọi là Chaonnophris) vị pharaoh ly khai của Thượng Ai Cập, nhưng ông ta sau đó đã buộc phải rút về Thebes. Cuộc chiến tranh giữa miền Bắc và miền Nam tiếp tục cho đến năm 185 trước Công nguyên với việc bắt giữ Ankmachis bởi tướng của nhà Ptolemaios là Conanus.

Người lớn tuổi nhất trong số hai con trai ông, Ptolemaios VI Philometor (181-145 BC), kế vị trong khi là một trẻ sơ sinh dưới sự nhiếp chính của người mẹ Cleopatra của Syria. Cái chết của bà đã theo sau bởi một sự đỗ vỡ giữa nhà Ptolemaios và nhà Seleukos, về các câu hỏi cũ về vùng Coele-Syria.